1-B皮肤疾病
●要点
◎针对重症及难治性天疱疮、类天疱疮,血液净化治疗的目的是清除IgG自身抗体。
◎中毒性表皮坏死松解症多数为重症,为挽救生命,应尽早实施血液净化治疗。
◎血液净化治疗通常联合使用免疫抑制制,应注意防治感染IgG测定,以及FFP给药。
天疱疮、类天疱疮
◇寻常型天胞疮(pemphigusvulgaris,,PV);
◇落叶型天疱疮(pemphigusfoliaceus,PF);
◇大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid,BP)
1.目标清除物质及机制
①目标清除物质
抑制皮肤组织的黏附分子的特异性自身抗体,1gG类(表4-1-7)
②机制
天疱疮是自身免疫性水疱性疾病,抗原蛋白为桥粒芯蛋白(desmoglein,Dsg),而桥粒芯蛋白对于维持角质,形成细胞间黏附起到很重要的作用,IgG抗体损害了细胞间的黏附,造成棘层松解,从而造成表皮内水疱的形成。抑制Dsg的lgG抗体在血中出现后,也同样在皮肤组织沉积。治疗采用皮质类固醇,重症使用皮质类固醇冲击疗法、免疫抑制剂、以及大量静注人免疫球蛋白(IVIG)疗法[1，2]。
表4-1-7自身免疫性疱疮性疾病的自身抗原及特异性自身抗体
类型
抗原
抗体（IgG）
寻常型天疱疮(PV)
桥粒芯蛋白3
抗桥粒芯蛋白3抗体（antidesmoglein-3antibody,Dsg-3Ab）
落叶型天疱疮(PF)
桥粒芯蛋白1
抗桥粒芯蛋白1抗体（antidesmoglein-3antibody,Dsg-1Ab）
大疱性类天疱疮（BP）
大疱类天疱疮抗原
抗大疱性类天疱疮抗体(antiBP-antibodyBP-Ab)
黏膜炎天疱疮（MMP）
大疱性类天疱疮抗原，层黏连蛋白5
抗大疱性类天疱疮抗体,抗层黏连蛋白5抗体
获得性大疱性表皮松解（EBA）
VII型胶原
抗EBA抗体
寻常型天疱疮(PV):发生率最高的天疱疮,多发于中老年，初发时多见口腔黏膜疼痛性、难治性糜烂及溃疡。黏膜病变未能控制时,可发展至广泛性皮肤水疱,甚至形成糜烂。
落叶型天疱疮(PF):在面颊、头部、胸部及背部出现鳞屑性、结痂性红斑、皮肤糜烂、水疱,黏膜病变极少。其他还有药物诱发性、副肿瘤性等亚型。
大疱性类天疱疮(BP):多发于60岁以上老年人,特点为伴瘙痒感的红斑及形成肿胀的表皮下水疱。免疫组织学确认在基底细胞黏附部位有抗大疱性类天疱疮抗体,血液中的抗体滴度也可以检测到。通常,与天疱疮相比,大疱性类天疱疮对皮质类固醇反应敏感。
其他:口腔、眼睑黏膜产生病变的黏膜类天疱疮(mucousmembranepemphigoid.MMP),以及获得性大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosaacquisita,EBA),虽然不在医保范围内,但是也有文献报道了血液净化疗法的有效性。表4-1-7是各种自身免疫性水疱性疾病的自身抗原及特异性自身抗体。
2.具体实施方法
①医保范围
确诊为PV、PF、BP的病例,如果因并发症或药物过敏,不能使用皮质类固醇及免疫抑制剂,或者自身抗体滴度较高的重症、疑难病例,都可以使用血液净化治疗。医保规定,在1个疗程中，每周治疗2次,上限为3个月。3个月后,如果仍然为中度以上的重症,可以再追加3个月治疗。
②治疗
考虑到使用FFP可能会带来未知的感染症风险,所以一般使用5%白蛋白作为补液,实施PE或者DFPP治疗,也有较多文献报道了免疫吸附治疗(IAPP)的有效病例。关于DFPP与IAPP的治疗效果的对照,以及IAPP中ImmusorbaTR-与PH-的比较,因为都是稀少疾病,而且每个病例的病程及治疗经过都不同,所以难以作出评价。抗凝剂使用肝素,如果有出血倾向，使用甲磺酸萘莫司他。
③治疗频度与次数
通常,血液净化治疗每周2次,血浆处理量1~1.5血浆容量[PV:体内血浆量=0.07×Bwx(1-Ht)],应根据症状及抗体滴度变化,调整治疗频度。
3.注意事项
①血压降低
因胶体渗透压及电解质的变化,会引起血压下降,应在DFPP治疗中,尽可能使用血容量监测仪,通过调整白蛋白补液量，将血压变化值控制在几个百分点之内。
②出血倾向
以白蛋白作为补液的血液净化治疗,数次治疗后,在清除lgG等γ球蛋白的同时,凝血因子和血小板也有丢失,所以应考虑给予补充,以应对出血倾向
③感染
如有长期留置导管,应注意导管插入部位发生感染。最好能每隔2~3周替换导管。
中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis,TEN)
①分类
因药物(表4-1-8)或感染(支原体、疱疹病毒)引发黏膜及皮肤的重度坏死性组织损伤,总称为严重多形性渗出性红斑(急性期),在日本,将表皮坏死性、剥离性病变占体表面积10%以上的定为TEN,不满10%的定为渗出性多形红斑(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS),其他还有药物诱导超敏综合征drug-inducedhypersensitivitysyndrome,DIHS)(表4-1-9),但多数在发病初期很难鉴别[3，4]。
表4-1-8推测与中毒性表皮坏死松解症相关的药物
类别
通用名
解热镇痛药
双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、对乙酰氨基酚、非吡唑啉酮类感冒药
抗癫痫药
苯巴比妥、卡马西平、唑尼沙胺
抗生素
左氧氟沙星、盐酸万古霉素、阿莫西林、哌拉西林钠
抗溃疡药
法莫替丁
其它
别嘌醇、氨氯地平苯磺酸
注:使用不同药物的病例数不同,所以与发病频率无关(厚生劳动省,针对不同严重不良反应疾病的对应指南.中毒性表皮坏死松解症,.导致器官衰竭高发的药物)。粗体字为SJS/TEN报道病例数较多的推测致病药物[5]。
表4-1-9严重多形渗出性红斑(急性期)的主要分类及特点
疾病
特点
中毒性表皮坏死松解症
皮肤黏膜病变为主,表皮坏死面积占体表面积的10%以上
Stevens-johnson综合征（SJS）
皮肤黏膜病变为主,表皮坏死面积占体表面积的10%以下
药物诱导超敏综合征（DIHS）
表现为红斑、红皮症,没有或轻微黏膜症状
其他
②症状
伴随水疱出现渗出性红斑,黏膜糜烂、出血、表皮剥落(口唇口腔、眼、鼻、消化道、外阴部等),除了发热,还表现为白细胞增多或减少,肝功能障碍,C反应蛋白(C-reactiveproteinCRP)增高,肾功能障碍,造血障碍,DIC及间质性肺炎等多脏器损伤。TEN致死率为20%-30%,早期诊断和治疗是非常重要的。重症病例即使生命得到挽救,也会留下限制性通气障碍及失明的后遗症。日本-年SJS及TEN的报道例数为-例,两者比例为2:1。
③治疗
停用治疗药物,给予糖皮质激素(对重症采用糖皮质激素冲击疗法及IVIG疗法),激素无效,或者因并发感染,使用激素较困难时,从早期开始实施PE或者DFPP[6]。
1.目标清除物质及机制
①目标清除物质
以TNF-a(51kDa)为主的各种细胞因子及可溶性Fas配体(26kDa）
②机制
皮肤、黏膜的坏死性损伤,是因为细胞伤害性T细胞带来的直接伤害,TNF-a及IFN-γ等炎症性细胞因子带来的损害，Fas-FAS配体途径带来的损害,诱导了角质形成细胞的细胞凋亡。
2.具体实施方法
①医保范围
年10月,将严重多形性渗出性红斑(急性期)追加认定为特定疾病(疑难病)
②治疗
一般情况下,与DFPP相比,PE对细胞因子的清除效果更好预期可以改善暴发性临床症状,但是因为大量使用FFP,也具有高额医疗费,医疗资源,病毒感染的风险,不规则抗体的产生可能出现过敏症状等缺点,所以应根据不同病例的状况,选择不同的治疗方式。使用抗凝剂多数伴有出血倾向,可使用甲磺酸萘莫司他。
③治疗频度与次数
通常,连日或隔日进行血液净化治疗,血浆处理量1~1.5PV,应根据症状变化,调整治疗频度。
3.注意事项
①血压降低
因胶体渗透压及电解质的变化,会引起血压下降,应在DFPP治疗中,尽可能使用血容量监测仪,通过调整白蛋白补液量，将血容量变化值控制在几个百分点之内。
②出血倾向
以白蛋白作为补液的血液净化治疗,数次治疗后,在清除lgG等Y球蛋白的同时,凝血因子和血小板也有丢失,所以应考虑给予补充,以对应出血倾向。
③感染
有长期留置导管,应注意导管插入部位感染的发生。另外会出现因表皮剥离而难以固定导管的情况,应慎重选择留置部位。
参考文献
1.石地尚兴,日本血液净化学会杂志..27:-.
2.中岛喜美子,等,日本血液净化学会杂志,,27:-.
3.相原道子,池泽善郎,日本皮肤科学会杂志,，：-.
4.奥山泰裕,等,日本血液净化学会杂志,.27:-.
5.鹿庭なは子，长谷川隆一,国立医药品食品卫生研究所年报..:1-14.
6松仓结子,池泽善郎,临床与研究..85:-.
6.ChavcTA,etal.BrJDermatol..:-.
(根岸康介)
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